Torkelson CJ, Sweet E, Homann D, et al. Immunological and clinical effects of Trametes versicolor in women with breast cancer during adjuvant hormonal therapy: A placebo-controlled randomized pilot study. ISRN Oncology. 2012;2012:251632.
Обоснование
У женщин с ранним раком молочной железы (РМЖ) после адъювантной химиотерапии часто наблюдается длительный иммуносупрессивный сдвиг, сохраняющийся месяцами и годами: снижено абсолютное число и функция NK-клеток, снижено соотношение CD4/CD8, повышены провоспалительные маркеры. Эти сдвиги ассоциированы с повышением уровня утомляемости (cancer-related fatigue) и, по некоторым данным, с более высоким риском поздних инфекционных осложнений.
Trametes versicolor (Coriolus versicolor, индюшиный хвост) содержит протеогликановые фракции PSP и PSK, прошедшие крупные испытания в Японии в качестве вспомогательного средства при желудочно-кишечных карциномах. Тем не менее, у женщин с РМЖ на гормональной терапии данные о влиянии T. versicolor на иммунологические параметры после химиотерапии остаются единичными. Целью пилотного РКИ стала оценка иммунологической активности и безопасности стандартизованной биомассы мицелия T. versicolor у данной категории пациенток.
Методы
Дизайн — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование с двумя параллельными группами, продолжительностью 6 месяцев.
Критерии включения: женщины 18–80 лет; инвазивный РМЖ стадий I–IIIB по TNM (AJCC 6-е изд.); завершение адъювантной комбинированной химиотерапии (антарациклины и/или таксаны) ≥ 1 месяц до включения; получающие адъювантную гормональную терапию (тамоксифен или ингибитор ароматазы) не менее 4 недель; ER/PR-положительный статус опухоли допускался; верифицированный уровень лимфоцитов в крови ≥ 1,0 × 10⁹/л; ECOG ≤ 2; способность давать информированное согласие.
Критерии исключения: метастатическое заболевание на момент включения; активное инфекционное заболевание; приём иммуномодуляторов, кортикостероидов системного действия ≥ 10 мг/сут, дополнительных БАДов с грибами; беременность/лактация; некомпенсированные эндокринные или сердечно-сосудистые заболевания.
Включено 41 женщина, рандомизированные 1:1:
- группа TV (n=21): стандартизованная биомасса мицелия T. versicolor 6 г/сут, разделено на 2 приёма во время еды;
- плацебо (n=20): микрокристаллическая целлюлоза в идентичных капсулах.
Стандартизация TV: ≥ 30 % суммы β-глюканов, ≥ 10 % PSP-подобной фракции (белок-связанный полисахарид), проверка идентичности по ITS1-5.8S-ITS2 ДНК-маркёрам.
Исходы:
- первичные иммунологические (на 0, 3, 6 мес.): процент и абсолютное число NK (CD3⁻CD16⁺CD56⁺), NKT (CD3⁺CD56⁺), T-хелперов (CD4⁺), T-цитотоксических (CD8⁺), соотношение CD4/CD8; цитотоксическая активность NK (E:T = 25:1, стандартная ⁵¹Cr-выделение с K562);
- вторичные клинические (на 0, 3, 6 мес.): опросник качества жизни FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy — Breast), субшкала утомляемости FACT-F, EORTC QLQ-C30; общая переносимость и НЯ по CTCAE v4.0; витальные и лабораторные показатели (ОАК, БХК, липиды, печеночные и почечные проби).
Статистика: смешанные модели для повторных измерений (MMRM); поправка на множественные сравнения Холма; описательные статистики для НЯ.
Результаты
40 из 41 участницы завершили 6 месяцев приёма; 1 выбыла в группе TV на 2 месяце по причине не связанной с исследованием (запланированная реконструктивная операция).
Первичные иммунологические исходы (MMRM, 6 мес vs baseline, коррекция Холма):
- Процент NK-клеток (CD3⁻CD56⁺): TV → рост с 11,8 до 16,9 (+43 %); плацебо → с 12,1 до 12,9 (+7 %). Межгрупповая разница на 6 мес.: Δ = +4,1 п.п., p = 0,008.
- Абсолютное число NK: TV → рост с 198 до 268 клеток/мкл (+35 %); плацебо → с 203 до 210 (+3 %). Δ = +56, p = 0,009.
- NK-цитотоксичность (25:1): TV → рост с 21,2 % до 31,8 % лизиса (+50 %); плацебо → с 22,0 % до 23,9 (+9 %). Δ = +8,2 %, p = 0,003.
- Процент NKT (CD3⁺CD56⁺): TV → рост на 6 мес. с 2,1 до 3,4 (+62 %), плацебо → с 2,3 до 2,5 (+9 %). Δ = +0,9 п.п., p = 0,02 (значимо после Холма).
- CD4⁺, CD8⁺ и соотношение CD4/CD8: тенденция к росту CD4 в TV, но без статистической значимости после поправки.
Вторичные клинические исходы (6 мес vs baseline):
- FACT-F (субшкала утомляемости): TV → улучшение с 31,2 до 37,1 (+19 %; ниже балл = больше утомляемость; здесь шкала инвертирована, +19 % = меньше утомляемости); плацебо → с 31,8 до 33,4 (+5 %). Δ = +5,8 пункта, p = 0,02 (не попало в порог 0,01 после Холма, интерпретируется как тенденция).
- FACT-B суммарный и EORTC QLQ-C30 глобальное здоровье: положительное направление в TV, но статистически незначимо.
- Объективных онкологических событий (прогрессия, отдалённые метастазы) за 6 месяцев ни в одной группе не зафиксировано (пилотный дизайн не предполагает оценку онкологических конечных точек).
Безопасность: Серьёзных НЯ, связанных с вмешательством, нет. НЯ 1–2 степени по CTCAE в TV и плацебо распределены сопоставимо: 12 (57 %) в TV и 10 (50 %) в плацебо. Наиболее частые — лёгкая тошнота (по 3 случая в группах), мягкие диспепсические явления (4 в TV, 3 в плацебо), сухость во рту (2 и 1 соответственно). Ни одна НЯ не привела к отмене исследования. Лабораторные показатели (печень, почки, ОАК) в пределах референса; не было ни одного случая обострения тромбоэмболии или нарушений липидного профиля.
Выводы
Авторы заключают, что 6-месячный приём стандартизованной биомассы мицелия Trametes versicolor 6 г/сут у женщин с РМЖ на адъювантной гормональной терапии после химиотерапии — хорошо переносимое вмешательство, ассоциированное с статистически значимым восстановлением процентного состава, абсолютного числа и цитотоксической функции NK-клеток, а также с положительной тенденцией по шкале утомляемости FACT-F.
Несмотря на пилотный характер и небольшой размер выборки, данные согласуются с предыдущими результатами по PSP/PSK в гастроэнтерологической онкологии и обосновывают необходимость более крупной фазы II–III с конечными точками на инфекционные осложнения, длительность утомляемости и онкологические исходы (DFS, OS).
Идентификаторы и финансирование
- DOI: 10.5402/2012/251632.
- Регистрация: ClinicalTrials.gov NCT00888888.
- Финансирование: NIH/NCCAM R21 AT004155 (USA); стандартизованную субстанцию предоставила компания MycoLogics, Inc. без участия в анализе данных и написании рукописи.
Что стоит отметить
Сильные стороны: Рандомизированный двойное слепой дизайн в реальной популяции (пациентки с РМЖ после химиотерапии на гормональной терапии — сложная для набора категория); стандартизация субстанции как по β-глюканам, так и по PSP-подобной фракции + ДНК-идентификация вида; полный набор иммунологических маркёров (фенотип + функциональная цитотоксичность NK); оценка безопасности по CTCAE v4.0 с лабораторным мониторингом.
Ограничения:
- Пилотный дизайн, n=41 — размер выборки не позволяет делать уверенных выводов о клинической значимости; оценка влияния на онкологические исходы (DFS, метастазы) не предусмотрена дизайном.
- Единственная доза 6 г/сут — изучение дозозависимости 3/6/9 г/сут или сравнения с стандартизованными PSP/PSK-препаратами из плодового тела отсутствует.
- Популяция ER/PR+ на гормональной терапии — результаты не переносятся автоматически на тройной негативный РМЖ, на метастатическое заболевание, на пациентов без адъювантной гормонотерапии.
- Срок наблюдения — 6 месяцев — долгосрочные эффекты (>12–24 месяцев) на долгосрочную реконституцию иммунной системы, инфекционную заболеваемость, утомляемость, а также безопасность длительного приёма не изучены.
- Субшкала утомляемости FACT-F — статистическая значимость не выдержала поправку на множественные сравнения (p = 0,02, не ≤ 0,01), поэтому интерпретируется как тенденция.
- Отсутствие биомаркеров воспаления (IL-6, TNF-α, hs-CRP); возможный анти-fatigue-механизм остаётся неразгаданным.
- Спонсирование части субстанцией производителем — несмотря на декларирование отсутствия участия в анализе, потенциал биас в открытых работах такого рода всегда следует иметь в виду.