Deng G., Lin H., Seidman A., Fornier M., D'Andrea G., Wesa K., Yeung S., Cunningham-Rundles S., Vickers A.J., Cassileth B. A phase I/II trial of a polysaccharide extract from Grifola frondosa (Maitake mushroom) in breast cancer patients: immunological effects. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;135(9):1215–1221.
Обоснование
Онкологические пациенты часто самостоятельно принимают пищевые добавки «для поддержки иммунитета», в том числе полисахаридные экстракты грибов, в частности D-фракцию майтаке. Доклинические данные указывали на иммуномодулирующие свойства препарата, в том числе на активацию NK-клеток и Th-1-иммунного ответа, однако клинических подтверждений перорального эффекта у человека до этой работы было недостаточно. Авторы поставили вопрос: вызывает ли пероральный приём майтаке измеримые иммунологические эффекты у больных, уже прошедших лечение рака молочной железы, и каков профиль безопасности препарата.
Методы
Дизайн — открытое исследование фазы I/II с эскалацией дозы; не рандомизированное и не плацебо-контролируемое (в аннотации это явно отмечено: «open-label, sequential cohorts»). Популяция — 34 женщины в постменопаузе, завершившие лечение рака молочной железы и не имеющие признаков заболевания. Вмешательство — жидкий экстракт майтаке (D-фракция, β-глюкан) перорально, дважды в сутки в течение 3 недель. Участницы были последовательно (не параллельно) включены в пять когорт с эскалацией дозы: 0,1; 0,5; 1,5; 3 и 5 мг/кг на приём. Забор периферической крови для иммунологического анализа проводился на −7-й день (до исследования), день 0 (до первого приёма), дни 7, 14 и 21. Первичные конечные точки — безопасность и переносимость. Иммунологические параметры оценивались как вторичные/исследовательские исходы.
Результаты
Токсичности, лимитирующей дозу, не выявлено. Двое участниц выбыли до завершения исследования из-за нежелательных явлений I степени, возможно связанных с приёмом майтаке: у одной — тошнота и отёк сустава, у другой — сыпь и зуд. Зафиксирована статистически значимая связь между приёмом майтаке и изменением иммунологической функции (p<0,0005). Увеличение дозы по-разному влияло на разные параметры: одни показатели нарастали, другие — снижались; кривые «доза-эффект» для многих эндпоинтов были немонотонными, и промежуточные дозы (в частности, 1,5–3 мг/кг) давали более выраженный эффект — как иммуностимулирующий, так и иммуносупрессивный — по сравнению с самыми высокими и самыми низкими дозами. Конкретные абсолютные значения параметров (число и активность NK-клеток, моноцитов, цитокины) и точные границы доверительных интервалов для отдельных эндпоинтов в аннотации не приводятся.
Выводы
Авторы заключают, что пероральный приём полисахаридного экстракта майтаке у людей ассоциирован как со стимулирующими, так и с ингибирующими измеримыми иммунологическими эффектами в периферической крови. Подчёркивается, что пациенты должны быть осведомлены о том, что растительные препараты могут оказывать более сложное действие, чем принято считать, и в зависимости от дозы способны как усиливать, так и подавлять иммунные функции.
Идентификаторы и финансирование
- DOI: 10.1007/s00432-009-0562-z.
- Финансирование: Translational Research Grant Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; грант P50 AT002779 Национального центра комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM) и Управления пищевых добавок (ODS) Национального института здоровья США.
- Регистрационный номер ClinicalTrials.gov / EudraCT в аннотации не указан.
Что стоит отметить
Главное методологическое ограничение — это не рандомизированное и не плацебо-контролируемое исследование: участницы распределялись по когортам последовательно по мере набора, без маскирования и без контрольной группы, что делает невозможным отделение эффекта препарата от эффекта времени, повторных заборов крови, циркадных колебаний и сезонных вариаций иммунных показателей. Пять когорт были малы (≈6–8 участниц на дозу), а иммунологических эндпоинтов было множество, без формальной коррекции на множественные сравнения, поэтому заявленный «p<0,0005» скорее описывает общую вариацию набора параметров, чем силу специфического эффекта. Немонотонная кривая «доза-эффект» — неожиданный и важный сигнал: высокие дозы не усиливали иммунный ответ, что согласуется с другими данными о том, что β-глюканы могут дозозависимо вызывать как стимуляцию, так и толерантность/супрессию, в том числе через IL-10. Это серьёзный довод против экстраполяции «чем больше — тем лучше» и против безрецептурного применения высоких доз у онкологических пациентов. Наконец, исследование выполнено на очень специфической популяции (постменопауза, ремиссия после рака молочной железы), и его результаты нельзя переносить на здоровых людей, мужчин или активных онкологических больных во время лечения, особенно с учётом описанной двухзначности иммунологического действия.