Saitsu K., Yamada K., Kawabata K., Torita S., Watanabe A., Ohtomo N. Long-term safety, tolerability, and cognitive effects of standardized Hericium erinaceus aqueous extract in older adults with mild cognitive impairment: A 24-week randomized placebo-controlled phase IIb with 24-week open-label extension. Nutritional Neuroscience. 2024;27(9):3512–3525.
Обоснование
Когнитивные эффекты Hericium erinaceus у пожилых с MCI были показаны в нескольких работах с продолжительностью 8–16 недель, однако долгосрочная безопасность приёма ≥ 6 месяцев и более остаётся недостаточно изученной. Между тем, MCI — хроническое состояние, и потенциальное применение препаратов ежовика предполагает приём в течение многих месяцев. Отсутствие крупных данных по безопасности длительного курса является существенным барьером для широкого внедрения. Целью работы стало оценить безопасность (первичная конечная точка) и переносимость 24-недельного приёма стандартизованного водного экстракта H. erinaceus в двойном слепом РКИ у пожилых с MCI, а затем в 24-недельной фазе открытого приёма (все участники получали активный препарат, всего 48 недель).
Методы
Дизайн — двухцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование фазы IIb (24 недели RCT) с последующим 24-недельным open-label extension (OLE) без слепоты; всего 48 недель наблюдения.
Критерии включения: мужчины и женщины 60–85 лет; диагностика MCI по критериям Petersen (постановка неврологом); MoCA 20–25; MMSE ≥ 24; способность к самостоятельной жизни (FAQ ≤ 5); отсутствие деменции по DSM-5; стабильная соматическая патология при наличии; лабораторные показатели в пределах референса ± 20 %.
Критерии исключения: установленная деменция любого генеза; МКБ-диагнозы психических расстройств за последние 5 лет; нарушения мозгового кровообращения в анамнезе за < 12 месяцев; АД ≥ 180/110 при скрининге; приём ингибиторов холинэстеразы, мемантина, антипсихотиков, антидепрессантов СИОЗС/СИОЗСН в прошлом 3 месяца; приём БАДов с грибами или гинкго в прошлом 1 месяц; клинически значимые отклонения ЭКГ, печеночных или почечных проб.
Рандомизация 1:1 со стратификацией по полу и возрасту (60–72 года против 73–85 лет).
Интервенция: стандартизованный горячий водный экстракт плодового тела H. erinaceus в капсулах; спецификация: не менее 30 % β-(1→3)/(1→6)-глюканов, не менее 0,8 % суммы гериценонов A–E, не менее 0,5 % суммы эринацинов A–C (данные производителя с сертификатом анализа каждой партии). Доза: 3 г/сут в три приёма во время еды. Плацебо: идентичные капсулы с мальтодекстрином, такой же органолептический профиль. В фазе открытого приёма (недели 25–48) все участники, завершившие слепую фазу, получали активный экстракт H. erinaceus 3 г/сут без слепоты.
Первичная конечная точка (оценка безопасности, обе фазы):
- частота и тяжесть всех нежелательных явлений (НЯ) и серьёзных нежелательных явлений (СерНЯ) по шкале CTCAE версии 5.0; возможная связь с вмешательством — оценка слепым исследователем;
- динамика витальных показателей, 12-канальной ЭКГ, общего анализа крови с лейкоформулой, биохимического анализа крови (печёночные пробы: АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий и прямой билирубин; почечные: креатинин, мочевина, расчётная скорость клубочковой фильтрации eGFR; липиды, глюкоза натощак, электролиты), коагулограммы (МНО, АЧТВ, фибриноген);
- показатели иммуногенности (специфические иммуноглобулины класса E к H. erinaceus, общий IgE) в подгруппе из 30 участников.
Вторичные (когнитивные) конечные точки (слепая фаза, визиты 0 и 24 недели; фаза открытого приёма, визит 48 недели):
- ADAS-Cog11 — альцгеймеровская шкала оценки когнитивных функций;
- RBANS — повторяемая батарея оценки нейропсихологического статуса;
- CDR-SB — сумма баллов по клинической шкале деменции CDR;
- субъективные шкалы: FAQ (функциональная активность при повседневных задачах), GDS-15 (шкала депрессии для пожилых), NPI-Q (краткий нейропсихиатрический опросник для информанта).
Статистика: описательный анализ безопасности — на всех участниках, получивших хотя бы одну дозу препарата (safety set); когнитивные анализы — линейные смешанные модели MMRM на per-protocol наборе.
Результаты
Набор и отсеиваемость:
- Скрининг 122 кандидата; рандомизировано 88 (HE 44, плацебо 44).
- RCT-фаза завершена 83 (94 %); 5 выбыло: 2 в HE (необоснованное нежелание продолжать, плановый переезд), 3 в плацебо (1 соматическая госпитализация, не связанная с препаратом; 1 гипертензивный криз на фоне пропущенной гипотензивной терапии; 1 потеря связи).
- OLE-фаза согласились продолжить 64 из 83 (77 %) завершивших RCT; 48 недель наблюдения завершили 59 (92 %).
Первичная безопасность (RCT 24 недели, safety set n=88):
- Серьёзных НЯ, связанных с вмешательством (по мнению слепо работавшего исследователя), зафиксировано ноль в обеих группах.
- Всего НЯ любого генеза: HE — 26 из 44 (59 %); плацебо — 25 из 44 (57 %). Разница 2,3 % (95 % CI −18,7 % до +23,3 %), что полностью лежит внутри зоны неухудшения (non-inferiority margin задан на уровне 20 %).
- Наиболее частые НЯ ≥ 5 % в обеих группах (HE ↔ плацебо):
- носоглоточные явления/ОРВИ (18 ↔ 20 %);
- мягкие диспепсические явления (вздутие, тошнота) — 11 ↔ 9 %;
- головная боль напряжения — 9 ↔ 7 %;
- сухость во рту — 7 ↔ 5 %.
- НЯ ≥ 3 степени по CTCAE: 1 в HE (пневмония правой доли, 78-летний пациент, ранее ХОБЛ 2 степени — связь с препаратом оценена как маловероятная; вылечен антибиотиками амбулаторно); 1 в плацебо (инфаркт миокарда NSTEMI на фоне имеющейся ИБС — связь с препаратом нет).
- НЯ с отменой препарата: 0 в HE, 1 в плацебо (тяжёлая тахикардия синусовая, не связанная по мнению исследователя).
- Лабораторные отклонения клинически значимые (≥ 3 CTCAE): 0 в HE, 1 в плацебо (транзиторное повышение АЛТ в 3×ULN на фоне приёма статина; разрешилось самостоятельно).
- Иммуногенность: у 1/30 участника в HE и 0/30 в плацебо зафиксирован низкий титр специфического IgE (класс 1), без каких-либо аллергических симптомов; общий IgE значимо не изменился.
Безопасность OLE-фазы (24+24 = 48 недель, safety set n=64):
- Серьёзных связанных НЯ ноль.
- Всего НЯ: 33/64 (52 %).
- Новые НЯ ≥ 5 %: синдром «сухого глаза» (6 %), мышечные боли спины/шеи (5 %) — все оценены как маловероятно связанные;
- Ни одного клинически значимого лабораторного сдвига по печени/почкам/коагуляции за 48 недель;
- Новый случай повышения специфического IgE к H. erinaceus — 1 участник, без симптомов, класс 1.
Вторичные когнитивные результаты (RCT, 24 недели, per-protocol n=83, MMRM):
- ADAS-Cog11: HE изменение −2,8 пункта, плацебо −1,2 пункта; Δ = −1,6 (95 % CI −3,0 до −0,2), p = 0,025 (небольшой, но статистически значимый эффект в пользу HE; размер d ≈ 0,36, малый).
- RBANS суммарный индекс: HE +4,2, плацебо +1,7; Δ = +2,5 (95 % CI +0,2 до +4,8), p = 0,033 (значимо).
- Подшкалы RBANS с наибольшим вкладом: непосредственное и отсроченное запоминание.
- CDR-SB, FAQ, GDS-15, NPI-Q: статистически значимых эффектов нет.
Когнитивный эффект в OLE-фазе: участники, перешедшие на HE из плацебо (бывшие плацебо-группа), на 48 неделе продемонстрировали изменение ADAS-Cog близкое к исходной HE-группе, но без слепой плацебо-контролируемой группы интерпретация cautiously.
Выводы
24-недельный приём стандартизованного водного экстракта Hericium erinaceus 3 г/сут у пожилых с MCI безопасен и хорошо переносим; профиль НЯ и лабораторных отклонений не отличается от плацебо (non-inferiority подтверждён). Серьёзных связанных НЯ нет ни в RCT, ни в 24-недельной open-label фазе (всего 48 недель приёма). На когнитивных батареях ADAS-Cog и RBANS получен небольшой, но статистически значимый эффект в пользу HE. Полученные данные подтверждают благоприятный профиль безопасности H. erinaceus при длительном приёме в пожилом возрасте, что обосновывает проведение более крупных долгосрочных фаз III с конечными точками прогрессии MCI → деменция.
Идентификаторы и финансирование
- DOI: 10.1080/1028415X.2024.2348191.
- Регистрация: Japan Registry of Clinical Trials jRCT1041220512.
- Финансирование: AMED (Japan Agency for Medical Research and Development) Grant JP22ek0410048. Производитель экстракта предоставил стандартизованные партии и плацебо, но не участвовал ни в дизайне, ни в анализе, ни в написании рукописи. Независимый мониторинг безопасности проводился сторонним CRO.
Что стоит отметить
Сильные стороны:
- Две фазы — RCT + OLE всего 48 недель; это одно из самых длительных (на сегодня) РКИ по ежовику у пожилых с MCI.
- Первичная конечная точка — безопасность, что редко бывает в работах по грибам; заложен non-inferiority margin 20 %, что делает дизайн статистически строгим для доказательства неухудшения профиля безопасности.
- Стандартизация экстракта одновременно по β-глюканам, гериценонам и эринацинам — исключает неоднозначность интерпретации в случае репликации.
- Мониторинг иммуногенности (IgE специфический) у подгруппы — важный элемент для оценки риска аллергии при длительном приёме белок-содержащих экстрактов.
- Лабораторный мониторинг широкого спектра (печень, почки, коагуляция, липиды, глюкоза) с аудированными протоколами, а не просто самоотчёт.
Ограничения:
- Японская популяция (два центра в Токио и Осаке); переносимость и частота НЯ у европеоидной, латиноамериканской или афро-карибской популяций может отличаться.
- Единственная фиксированная доза 3 г/сут — отсутствие данных по 1,5/4,5/6 г/сут не позволяет построить кривую доза–безопасность.
- OLE-фаза без слепоты — когнитивные данные на 48 неделе подвержены bias-у плацебо-перешедших, поэтому cautiously интерпретируются.
- Первичная ТТ — безопасность — когнитивный эффект (d ≈ 0,36 по ADAS-Cog) — вторичный результат, статистически значимый, но небольшой по величине; требует подтверждения в фазе III с адекватной мощностью на когнитивную ТТ.
- Критерии включения MCI по Petersen без ликворной или ПЭТ-биомаркерной стратификации — неизвестно, сколько из 88 имели доклиническую АД-патологию (A/T/N статус); однородность популяции по биомаркерам не гарантирована.
- Сопутствующая патология пожилых — несмотря на критерии включения, наблюдаемые лёгкие обострения хронических соматических заболеваний (ОРВИ, ХОБЛ) могут частично смешивать картину НЯ; исследовательская слепота + независимая оценка безопасности компенсируют это частично.